Criptococose

Como ocorre a exposição

A fonte é ambiental. C. neoformans prolifera em excretas secas de pombos, ricas em compostos nitrogenados, acumuladas em telhados, sótãos, torres, praças e construções abandonadas. C. gattii vive em ocos e detritos de árvores, classicamente eucaliptos, mas também em outras espécies nativas.

O risco surge quando esse material seco é revolvido e vira poeira. As aves em si não adoecem de forma relevante e não transmitem o fungo diretamente; o pombo funciona como amplificador ambiental.

• Pombais, telhados e sótãos: limpeza de excretas secas sem proteção.
• Obras e demolições: poeira de construções antigas com acúmulo de fezes de aves.
• Áreas com eucaliptos e madeira em decomposição: fonte de C. gattii.

Saúde única

Criptococose não é zoonose no sentido estrito, mas é um exemplo claro de saúde única. Gatos, cães, cavalos, cabras e coalas adoecem pela mesma fonte ambiental que o ser humano; o gato, em especial, desenvolve doença nasal e cutânea e funciona como sentinela de exposição no domicílio. Controle de pombos em áreas urbanas e manejo seguro de excretas protegem pessoas e animais ao mesmo tempo.

Quem tem maior risco de doença

A exposição é ampla e a maioria das pessoas nunca adoece. O que define a doença é a imunidade celular: quanto menor o CD4 ou mais intensa a imunossupressão farmacológica, maior a chance de disseminação e de meningoencefalite. Todo paciente com criptococose sem fator de risco conhecido deve fazer sorologia para HIV e contagem de CD4.

• HIV avançado: sobretudo CD4 <100 células/mm³; também abandono ou falha de TARV.
• Transplante de órgão sólido: geralmente após o primeiro ano, em uso de inibidores de calcineurina.
• Corticoides, biológicos e quimioterapia: anti-TNF, alemtuzumabe, fingolimode, ibrutinibe.
• Outras condições: neoplasia hematológica, cirrose, doença renal crônica, sarcoidose, linfopenia CD4 idiopática, autoanticorpos anti-GM-CSF (associados a C. gattii).

Contexto brasileiro

No Brasil coexistem dois padrões. A criptococose oportunista por C. neoformans ocorre em todo o país, ligada ao HIV com diagnóstico tardio. A criptococose primária por C. gattii, em hospedeiros sem imunossupressão aparente, é endêmica no Norte e no Nordeste e acomete também crianças e adultos jovens, com meningoencefalite e criptococomas.

Formas clínicas

O espectro vai da colonização ou nódulo pulmonar assintomático à meningoencefalite com coma. O hospedeiro define a apresentação: imunocompetentes tendem a ter nódulos pulmonares circunscritos, e imunossuprimidos, infiltrados difusos acompanhados de meningite. Qualquer isolamento em local estéril ou forma disseminada deve ser manejado como doença do SNC até prova em contrário.

Forma mais grave

Meningoencefalite

Curso subagudo, com cefaleia, febre, vômitos, confusão e sinais de hipertensão intracraniana.

Porta de entrada

Forma pulmonar

Nódulos, massas, consolidação ou infiltrado intersticial; pode ser achado incidental.

Sinal de disseminação

Forma cutânea

Pápulas umbilicadas, nódulos, úlceras ou celulite; no HIV, lembram molusco contagioso.

Meningoencefalite criptocócica

A queixa típica é cefaleia que se instala e piora ao longo de 1 a 4 semanas, com febre baixa, mal-estar, náuseas e vômitos. Rigidez de nuca está ausente em boa parte dos pacientes, porque a resposta inflamatória é pobre. Com a evolução surgem confusão, alteração de comportamento, diplopia por paralisia do VI nervo, perda visual, convulsões e coma.

No HIV avançado o quadro tende a ser mais agudo e com carga fúngica maior. Em C. gattii, criptococomas cerebrais e hidrocefalia são mais frequentes, e a perda visual pode ser marcante.

• Hipertensão intracraniana: cefaleia intensa, vômitos, visão borrada, diplopia, papiledema.
• Perda visual: por hipertensão intracraniana ou neurite óptica; pode ser definitiva.
• Encefalite: confusão e rebaixamento, às vezes confundidos com quadro psiquiátrico.

Outros sítios

Praticamente qualquer órgão pode ser acometido na forma disseminada. Alguns sítios merecem lembrança porque mudam a conduta: a pele, que permite biópsia rápida; o olho, que pode perder a visão; e a próstata, que funciona como reservatório e explica recidivas.

• Pulmão: nódulos, massas (criptococomas), consolidação, cavitação, derrame pleural; SDRA no imunossuprimido.
• Pele: secundária à disseminação (mais comum) ou primária por inoculação direta (rara).
• Olho: papiledema, neurite óptica, coriorretinite.
• Osso e articulações: lesões osteolíticas, mais em vértebras.
• Próstata, linfonodos, fígado, suprarrenal: na forma disseminada.
• Fungemia: marcador de alta carga fúngica e pior prognóstico.

Estratégia diagnóstica

Diante da suspeita, a punção lombar é o exame central: mede a pressão de abertura, que orienta o manejo, e fornece líquor para CrAg, tinta da China e cultura. A hipertensão intracraniana não contraindica a punção na criptococose; as contraindicações são coagulopatia significativa e sinais de lesão expansiva (excluindo paralisia do VI nervo), idealmente avaliados por tomografia.

Investigue também a extensão da doença: CrAg e hemocultura no sangue, imagem de tórax e, sempre que possível, RM de crânio. Quando a punção não for possível de imediato, o CrAg no sangue orienta o início do tratamento.

1. Suspeita

   Cefaleia subaguda, febre, imunossupressão.

2. Imagem se necessário

   TC se sinal focal, convulsão ou rebaixamento.

3. Punção lombar

   Pressão de abertura + CrAg + tinta da China + cultura.

4. Extensão

   CrAg e hemocultura no sangue; imagem de tórax.

Principais testes

Cada teste tem papel próprio. O CrAg é o mais sensível e o mais rápido; a cultura é indispensável para confirmar, identificar a espécie e testar sensibilidade em recidivas. A titulação do CrAg tem valor prognóstico na admissão, mas não deve ser usada para acompanhar resposta, porque o antígeno persiste por meses.

Líquor e neuroimagem

O líquor costuma mostrar pressão de abertura elevada, frequentemente acima de 25 cmH₂O, com pleocitose linfocitária discreta, proteína aumentada e glicose baixa. No HIV avançado, a celularidade pode ser quase normal apesar de carga fúngica altíssima, o que é sinal de mau prognóstico, não de doença leve.

A neuroimagem pode ser normal. Os achados característicos são dilatação dos espaços perivasculares e pseudocistos gelatinosos nos núcleos da base, criptococomas (mais com C. gattii) e hidrocefalia.

Achado característico

Líquor na neurocriptococose

Pressão alta com pouca inflamação: o polissacarídeo capsular obstrui a reabsorção do líquor.

• Pressão de abertura elevada; leucócitos baixos a moderados, com predomínio linfocitário.
• Proteína aumentada, glicose reduzida, CrAg positivo.

Rastreio de CrAg no HIV avançado

O antígeno aparece no sangue semanas antes dos sintomas neurológicos. Por isso, a OMS recomenda CrAg no sangue antes de iniciar ou reiniciar a TARV em adultos e adolescentes com CD4 <100 células/mm³, podendo estender para <200; o PCDT brasileiro indica o rastreio com CD4 ≤200 células/mm³ sem história prévia de criptococose. A ferramenta abaixo resume a conduta conforme o resultado.

Diagnósticos diferenciais

No HIV avançado, a meningite subaguda tem três grandes suspeitos: criptococose, tuberculose e, como causa de lesão focal, toxoplasmose. A coinfecção é possível, e um diagnóstico não exclui o outro; por isso o líquor deve ser processado de forma ampla desde a primeira punção.

Na meningite do HIV avançado, processe CrAg, tinta da China, cultura para fungos e investigação de tuberculose na mesma amostra de líquor.

Como escolher a rota

A primeira pergunta é se há doença do SNC ou disseminada. Meningoencefalite, fungemia, isolamento em local estéril e pneumonia grave são tratados com o esquema completo em três fases; a doença pulmonar isolada leve e a antigenemia sem meningite são tratadas com fluconazol. Por isso toda criptococose exige punção lombar antes de decidir.

A segunda é o hospedeiro. No HIV, a OMS 2022 prioriza a dose única de anfotericina B lipossomal; em transplantados e em não-HIV, a diretriz global de 2024 prefere anfotericina lipossomal diária com flucitosina por pelo menos 2 semanas, prolongando a indução em C. gattii, criptococomas e no hospedeiro sem imunossupressão aparente. A terceira é a disponibilidade: as alternativas estão ordenadas na Rota 1.

Rotas de tratamento

Cada rota é um cenário clínico. Abra só a rota em que o seu paciente está: a tabela mostra dose, frequência e duração de cada esquema, e o nome de cada medicamento abre a ficha completa. Opções do mesmo grupo são alternativas — escolha uma.

Monitoramento e prevenção de toxicidade

A toxicidade da anfotericina e da flucitosina é a principal barreira à indução completa. Hipocalemia, hipomagnesemia, lesão renal e anemia são previsíveis e, em grande parte, evitáveis com pré-hidratação e reposição programada de eletrólitos. A flucitosina se acumula na insuficiência renal e causa mielossupressão, por isso a dose acompanha a função renal.

Erros que matam

A mortalidade da meningite criptocócica depende tanto do que se deixa de fazer quanto do antifúngico escolhido. Os erros abaixo aparecem repetidamente em séries de casos e estão por trás de boa parte das mortes evitáveis.

• Puncionar sem medir a pressão de abertura ou não repetir a punção quando a cefaleia volta.
• Tratar hipertensão intracraniana com manitol, acetazolamida ou corticoide.
• Iniciar TARV na primeira ou segunda semana da meningite.
• Usar fluconazol isolado como indução quando há flucitosina ou anfotericina.
• Suspender a manutenção antes da reconstituição imune.
• Escalar antifúngico por CrAg persistentemente positivo sem cultura positiva.

O que muda em cada cenário

O esquema básico é o mesmo, mas o hospedeiro muda a formulação, a duração e os riscos. No HIV a preocupação é a IRIS e o momento da TARV; no transplante, as interações e a rejeição; na gestação, a teratogenicidade; no imunocompetente com C. gattii, a resposta lenta das lesões expansivas.

HIV em destaque

No HIV, a meningite criptocócica é quase sempre uma doença de diagnóstico tardio do HIV ou de abandono da TARV. O rastreio de CrAg antes da TARV identifica a fase pré-sintomática, quando o Fluconazol oral ainda consegue impedir a meningite.

Instalada a meningite, o estudo AMBITION-cm mostrou que a dose única de anfotericina B lipossomal 10 mg/kg com flucitosina e fluconazol não é inferior ao esquema anterior com desoxicolato, com menos anemia, hipocalemia e lesão renal. A TARV deve esperar 4–6 semanas.

Como acompanhar

Nas duas primeiras semanas, a avaliação é diária e foca na pressão intracraniana. Depois, o objetivo é garantir adesão ao fluconazol e reconstituição imune. O antígeno persiste por meses e o título não guia decisões: o que define falha microbiológica é a cultura.

• Clínica diária na indução: febre, cefaleia, visão, nível de consciência.
• Punção com pressão de abertura se sintomas recorrem; punção ao fim da 2ª semana para confirmar esterilização antes da TARV, quando possível.
• Cultura positiva após 2 semanas: prolongar indução e checar adesão, interações e sensibilidade.
• Não escalar tratamento por CrAg persistente, leveduras visíveis sem crescimento em cultura ou imagem residual estável.
• HIV: CD4 e carga viral para decidir a suspensão da manutenção.

Recidiva ou IRIS?

A volta dos sintomas depois de uma melhora inicial tem duas explicações principais, com tratamentos opostos. A recidiva é crescimento do fungo e exige reindução; a IRIS é inflamação contra antígeno residual, com culturas negativas, e pede manter tudo e, às vezes, corticoide.

Prevenção ambiental e ocupacional

A exposição ao fungo é comum e impossível de eliminar, mas é possível reduzir grandes inóculos. A orientação vale sobretudo para imunossuprimidos e para trabalhadores de limpeza urbana, construção e manutenção de telhados e torres.

• Excretas de pombos: umedecer antes de remover, nunca varrer a seco; usar respirador PFF2/N95 e luvas.
• Imunossuprimidos: evitar limpar pombais, sótãos e forros com acúmulo de fezes de aves.
• Controle urbano de pombos: vedar acessos e não alimentar aves em áreas residenciais.
• Animais domésticos: gato com lesão nasal ou cutânea crônica deve ser avaliado pelo veterinário.

Profilaxia no HIV

Depois de qualquer episódio de criptococose no HIV, o Fluconazol 200 mg/dia é mantido como profilaxia secundária. A suspensão só é segura quando a TARV restaurou a imunidade de forma sustentada; se o CD4 cair de novo, a profilaxia volta.

Resumo do fluxo prático

Suspeite diante de cefaleia subaguda no imunossuprimido, faça punção lombar com pressão de abertura e CrAg, e investigue sangue e pulmão. Confirmada a doença do SNC, inicie a indução no mesmo dia — no HIV, anfotericina B lipossomal 10 mg/kg dose única com Flucitosina (5-FC) e Fluconazol — e controle a pressão com punções diárias quando necessário.

Siga com fluconazol 800 mg/dia por 8 semanas e 200 mg/dia de manutenção, inicie a TARV entre 4 e 6 semanas e suspenda a profilaxia só com imunidade recuperada. Na antigenemia sem meningite, o fluconazol preemptivo evita a doença.

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