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Atlas de Histologia • Tecido Conjuntivo

Síndrome de Marfan

Doença da fibrilina-1 • Marfan syndrome

Doença genética autossômica dominante causada por mutação no gene FBN1, que codifica a fibrilina-1, arcabouço das fibras elásticas. Afeta o esqueleto, os olhos e, sobretudo, a aorta, cuja dilatação e dissecção definem o prognóstico.

FBN1 · fibrilina-1Fibras elásticasRaiz da aortaEctopia do cristalino
16–20 min de leitura Atualizado em outubro de 2026

Reconheça a lesão

A lesão histológica típica está na túnica média da aorta: as lamelas elásticas, que dão elasticidade e resistência à parede, se fragmentam e rarefazem.

Histopatologia

Figura 1. Parede da aorta em coloração para fibras elásticas (Verhoeff–van Gieson), 100x: à esquerda, média normal com lamelas elásticas pretas, paralelas e contínuas; à direita, síndrome de Marfan, com lamelas fragmentadas, rarefeitas e lagos de matriz entre elas.

Principais achados
  1. 1
    Fragmentação e rarefação das lamelas elásticas da túnica média
  2. 2
    Acúmulo de matriz mucoide (proteoglicanos) entre as lamelas
  3. 3
    Perda e desorganização das células musculares lisas da média
  4. 4
    Ausência de inflamação e de necrose verdadeira
  5. 5
    Dilatação da raiz da aorta (seios de Valsalva)
  6. 6
    Valvas atrioventriculares espessadas e redundantes (degeneração mixomatosa)

Em 30 segundos

O essencial de visão geral

  1. Mutação no FBN1 (cromossomo 15), herança autossômica dominante; cerca de um quarto dos casos são mutações novas.
  2. Fibrilina-1 forma as microfibrilas que servem de molde à elastina e prendem o TGF-β latente.
  3. Fibras elásticas fracas + excesso de TGF-β ativo = parede aórtica que dilata e disseca.
  4. Tríade: esqueleto longilíneo, ectopia do cristalino e dilatação da raiz da aorta.

O que é a síndrome de Marfan

É a doença hereditária mais conhecida das fibras elásticas. Uma única proteína alterada, a fibrilina-1, atinge todos os tecidos ricos em microfibrilas: aorta, ligamento suspensor do cristalino, periósteo, ligamentos e valvas cardíacas.

A expressão é muito variável, mesmo dentro de uma família: há pessoas com poucos sinais e outras com dissecção na juventude. A penetrância, porém, é alta.

Fibrilina-1 defeituosa = microfibrilas defeituosas → fibras elásticas fracas e TGF-β liberado em excesso. Daí vêm o cristalino solto, os ossos longos e a aorta que dilata.

Epidemiologia e herança

Afeta homens e mulheres igualmente e ocorre em todas as etnias. Cada filho de um portador tem 50% de chance de herdar a variante.

≈ 1:5.000prevalência estimada
50%risco para cada filho
≈ 25%mutações novas (sem história familiar)

Em 30 segundos

O essencial de fisiopatologia

  1. Fibrilina-1 é a principal proteína das microfibrilas extracelulares.
  2. Variantes do FBN1 têm efeito dominante negativo ou haploinsuficiência.
  3. Microfibrilas defeituosas não sequestram o TGF-β: a sinalização aumentada degrada a parede.
  4. O estresse hemodinâmico se concentra na raiz da aorta, onde a dilatação começa.

Da mutação à fibra elástica fraca

Fibroblastos e células musculares lisas secretam fibrilina, que se polimeriza em microfibrilas. Sobre esse molde a tropoelastina se deposita e é ligada pela lisil-oxidase. Com fibrilina anormal, todo o processo falha.

  1. FBN1 mutado

    Cromossomo 15q21.

  2. Fibrilina anormal

    Pouca ou disfuncional.

  3. Microfibrilas

    Montagem defeituosa.

  4. Fibra elástica

    Frágil e fragmentada.

  5. Tecido

    Aorta, cristalino, ligamentos.

O papel do TGF-β

As microfibrilas normais prendem o TGF-β em forma latente na matriz. Quando estão defeituosas, mais TGF-β é ativado. O excesso de sinalização estimula metaloproteinases, altera o músculo liso e contribui para o crescimento ósseo exagerado.

Defeito estrutural

Fibras elásticas fracas suportam mal a pressão pulsátil.

Sinalização

TGF-β ativo em excesso degrada a matriz e reprograma o músculo liso.

Hemodinâmica

A raiz da aorta recebe o maior impacto de cada sístole.

A hipótese do TGF-β motivou o uso da losartana, que bloqueia o receptor AT1 e reduz essa sinalização. Os ensaios clínicos mostraram benefício semelhante ao do betabloqueador.

Um gene, muitos órgãos

TecidoPapel das microfibrilasConsequência
Túnica média da aortaLamelas elásticas concêntricasDilatação da raiz, aneurisma, dissecção
Zônula ciliar (olho)Fibras zonulares são feitas de fibrilinaEctopia do cristalino
Periósteo e placa de crescimentoRegulação do crescimento longitudinalOssos longos, aracnodactilia, deformidade torácica
Valvas cardíacasMatriz das cúspidesProlapso da valva mitral
Dura-máter e pulmãoSustentação elásticaEctasia dural; pneumotórax espontâneo

Em 30 segundos

O essencial de quadro clínico

  1. Esquelético: alto, longilíneo, aracnodactilia, deformidade torácica, escoliose.
  2. Ocular: ectopia do cristalino, miopia, risco de descolamento de retina.
  3. Cardiovascular: dilatação da raiz da aorta, dissecção, prolapso mitral.
  4. A dissecção aórtica é a principal causa de morte.

Os três sistemas principais

O exame físico procura sinais dos três sistemas. Dois testes simples à beira do leito avaliam os dedos longos e a frouxidão: o sinal do polegar e o do punho.

Esquelético

Envergadura maior que a altura, aracnodactilia, pectus, escoliose, pé plano, palato ogival, protrusão acetabular.

Ocular

Ectopia do cristalino (em geral superotemporal), miopia alta, córnea plana, descolamento de retina.

Cardiovascular

Dilatação da raiz aórtica, insuficiência aórtica, prolapso e insuficiência mitral, dissecção.

Sinais à beira do leito

Sinal do polegar (Steinberg)

Com a mão fechada sobre o polegar, a falange distal ultrapassa a borda ulnar da mão.

Sinal do punho (Walker-Murdoch)

Polegar e quinto dedo se sobrepõem ao envolver o punho oposto.

  • Outros achados do escore sistêmico: estrias cutâneas sem causa, ectasia dural, pneumotórax, contratura do cotovelo, aspecto facial (dolicocefalia, retrognatia, enoftalmia).

Dissecção aórtica

A íntima se rompe e o sangue entra na média degenerada, abrindo uma falsa luz. Na síndrome de Marfan costuma começar na aorta ascendente (tipo A de Stanford), uma emergência cirúrgica.

  • Dor torácica ou dorsal súbita, intensa, "rasgando".
  • Assimetria de pulsos ou de pressão entre os braços.
  • Sopro de insuficiência aórtica novo, síncope, déficit neurológico.
  • Gatilhos: esforço isométrico intenso, gestação, aorta já dilatada.

Em 30 segundos

O essencial de histopatologia e diagnóstico

  1. Diagnóstico é clínico-genético: critérios de Ghent revisados (2010).
  2. Pilares: dilatação/dissecção da raiz aórtica e ectopia do cristalino.
  3. A histologia da aorta (peça cirúrgica ou necropsia) mostra degeneração da média.
  4. Colorações para fibras elásticas tornam a lesão evidente.

A aorta normal × na síndrome de Marfan

A aorta é uma artéria elástica: a túnica média tem dezenas de lamelas elásticas fenestradas alternadas com músculo liso. No HE as lamelas aparecem como linhas onduladas eosinofílicas; em Verhoeff ou orceína ficam escuras e fáceis de contar.

Aorta normal

  • Lamelas paralelas e contínuas
  • Músculo liso entre as lamelas
  • Matriz mucoide discreta
  • Espessura regular da média

Síndrome de Marfan

  • Lamelas fragmentadas e rarefeitas
  • Perda de células musculares lisas
  • Lagos de proteoglicanos (alcian blue)
  • Pode haver falsa luz de dissecção

Colorações úteis

ColoraçãoO que marcaAchado no Marfan
HEEstrutura geralÁreas pálidas e basofílicas na média; poucas células
Verhoeff–van GiesonFibras elásticas em preto; colágeno em vermelhoLamelas fragmentadas, interrompidas, rarefeitas
OrceínaFibras elásticas em marromMesmo padrão de fragmentação
Alcian blueProteoglicanos em azulLagos de matriz mucoide entre as lamelas

O antigo termo "necrose cística da média" é impreciso: não há necrose nem cistos. Prefira "degeneração da média". O achado também ocorre com a idade, na hipertensão e em outras aortopatias genéticas — não é exclusivo do Marfan.

Critérios de Ghent revisados (2010)

A nosologia dá peso máximo à aorta e ao cristalino. O escore sistêmico soma pontos de achados esqueléticos, cutâneos e outros; 7 ou mais é significativo.

Sem história familiarCom história familiar
Raiz aórtica Z ≥ 2 + ectopia do cristalinoEctopia do cristalino
Raiz aórtica Z ≥ 2 + variante FBN1Escore sistêmico ≥ 7
Raiz aórtica Z ≥ 2 + escore sistêmico ≥ 7Raiz aórtica Z ≥ 2 (≥ 3 abaixo de 20 anos)
Ectopia do cristalino + variante FBN1 já associada a aortopatia—

Antes de fechar o diagnóstico, excluir Loeys-Dietz, Ehlers-Danlos vascular e Shprintzen-Goldberg, que se sobrepõem.

Exames

  1. Ecocardiograma

    Diâmetro dos seios de Valsalva corrigido pela superfície corporal (escore Z); valvas.

  2. Exame oftalmológico

    Lâmpada de fenda com pupila dilatada para ver o cristalino deslocado.

  3. Angio-TC ou RM

    Toda a aorta; seguimento e planejamento cirúrgico.

  4. Teste genético

    Sequenciamento do FBN1 ou painel de aortopatias.

Achado característico

Ectopia do cristalino

Na lâmpada de fenda, a borda do cristalino aparece na pupila dilatada, deslocada em geral para cima e para fora, com fibras zonulares alongadas ou rotas.

Diagnóstico diferencial

Várias doenças do conjuntivo produzem aorta dilatada ou hábito longilíneo. O padrão de órgãos e o teste genético separam cada uma.

CondiçãoAchado-chaveComo diferenciar
Síndrome de Loeys-Dietz
Achado-chaveGenes da via TGF-β (TGFBR1/2, SMAD3)
Como diferenciarÚvula bífida, hipertelorismo, tortuosidade arterial; dissecção com diâmetros menores. Sem ectopia do cristalino.
Síndrome de Ehlers-Danlos vascular
Achado-chaveColágeno III (COL3A1)
Como diferenciarPele fina e translúcida, equimoses fáceis; ruptura arterial e intestinal. Sem hábito marfanoide.
Homocistinúria
Achado-chaveDefeito da cistationina β-sintase
Como diferenciarCristalino deslocado para baixo, deficiência intelectual, tromboses; homocisteína muito elevada.
Osteogênese imperfeita
Achado-chaveColágeno I
Como diferenciarFraturas de repetição, escleras azuladas; aorta em geral normal.
Hábito longilíneo constitucional
Achado-chaveAlto e magro, sem doença
Como diferenciarAorta e cristalino normais; escore sistêmico baixo.

Galeria histopatológica e clínica

Compare a aorta doente com a normal e ligue cada achado histológico à manifestação clínica correspondente.

Degeneração da média — HE

Parede da aorta em HE, 100x. Na média, áreas pálidas e levemente basofílicas, pobres em núcleos de músculo liso, interrompem as lamelas eosinofílicas. Repare que não há infiltrado inflamatório: é uma lesão degenerativa, não uma aortite.

HEAortaMédia

Lamelas elásticas fragmentadas

Coloração de Verhoeff–van Gieson, 100–200x. As lamelas elásticas pretas, que deveriam ser paralelas e contínuas, aparecem curtas, interrompidas e afastadas. Conte as lamelas em um campo e compare com a aorta normal.

VerhoeffFibras elásticas

Lagos de matriz mucoide

Alcian blue, 200x. Acúmulos azuis de proteoglicanos entre as lamelas, no lugar de células musculares lisas perdidas. É o que se chamava, de forma imprecisa, "necrose cística da média".

Alcian blueProteoglicanos

Dissecção aórtica

Corte transversal macroscópico e histológico da aorta com falsa luz: sangue entre as camadas externas da média, separando-a em duas lâminas. A ruptura acontece justamente na média degenerada.

MacroscopiaHEFalsa luz
Exame físico

Sinais do polegar e do punho

Aracnodactilia demonstrada pelos sinais de Steinberg (polegar além da borda da mão) e de Walker-Murdoch (polegar e quinto dedo se sobrepõem ao envolver o punho).

Em 30 segundos

O essencial de tratamento

  1. Reduzir o estresse na parede aórtica: betabloqueador ou losartana.
  2. Imagem seriada da aorta para indicar cirurgia antes da dissecção.
  3. Cirurgia eletiva da raiz no limiar de diâmetro definido pelas diretrizes.
  4. Acompanhamento multiprofissional: cardiologia, oftalmologia, ortopedia e genética.

Proteção clínica da aorta

O objetivo é desacelerar a dilatação. Betabloqueadores reduzem a frequência e a força de ejeção; os bloqueadores do receptor de angiotensina (losartana) também reduzem a progressão, com efeito semelhante em ensaios comparativos. A escolha e a dose são feitas pelo cardiologista.

Betabloqueador

Tratamento clássico; dose titulada pela frequência cardíaca e tolerância.

Losartana

Alternativa ou associação; útil quando o betabloqueador não é tolerado.

Evitar

Fluoroquinolonas (associadas a aneurisma/dissecção) e estimulantes que elevam a pressão.

Atividade física

Exercício aeróbico leve a moderado; evitar esportes de contato e esforço isométrico intenso.

Cirurgia da raiz da aorta

A substituição eletiva da raiz tem mortalidade baixa; a cirurgia de emergência por dissecção, alta. Por isso o diâmetro é acompanhado de perto e a cirurgia é feita antes do evento.

Indicação eletiva

  • Raiz com cerca de 5,0 cm em adultos
  • Limiar menor (≈ 4,5 cm) com crescimento rápido, história familiar de dissecção ou desejo de gestação
  • Insuficiência aórtica ou mitral significativa

Técnicas

  • Preservação da valva aórtica (reimplante), quando possível
  • Tubo valvado (Bentall)
  • Reparo da valva mitral quando indicado
Dissecção tipo A

Dor torácica súbita em paciente com Marfan é dissecção até prova em contrário: angio-TC imediata e cirurgia de emergência.

Olhos e esqueleto

  • Correção óptica da miopia e prevenção de ambliopia em crianças.
  • Cirurgia do cristalino quando a ectopia compromete a visão.
  • Vigilância de descolamento de retina e glaucoma.
  • Acompanhamento da escoliose e das deformidades torácicas.

Gestação e aconselhamento genético

A gestação aumenta o volume sanguíneo e altera a parede vascular, elevando o risco de dissecção, sobretudo com raiz dilatada. Avaliação antes de engravidar, eco seriado e parto planejado em centro de referência são essenciais; losartana é contraindicada na gestação. O aconselhamento informa o risco de 50% para cada filho.

Referências bibliográficas

  1. 1
    Livro-texto2021
    Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins & Cotran Patologia: bases patológicas das doenças. 10. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2021.
  2. 2
    Livro-texto2021
    Ross MH, Pawlina W. Histologia: texto e atlas — correlações com biologia celular e molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2021.
  3. 3
    Livro-texto2023
    Junqueira LC, Carneiro J. Histologia Básica: texto e atlas. 14. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2023.
  4. 4
    Artigo2010
    Loeys BL, Dietz HC, Braverman AC, et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet. 2010;47(7):476–485.
  5. 5
    Diretriz2022
    Isselbacher EM, Preventza O, Hamilton Black J, et al. 2022 ACC/AHA Guideline for the Diagnosis and Management of Aortic Disease. Circulation. 2022.

Fontes das imagens

As imagens deste atlas têm finalidade educacional e foram produzidas a partir de lâminas histológicas reais e de representações didáticas.

Parte delas pode ter sido editada ou aprimorada digitalmente para destacar as estruturas e os achados descritos no texto.

Aviso importante

Material educacional. Não substitui o laudo anatomopatológico, a avaliação clínica, os protocolos institucionais nem a consulta às bulas. Escolha e dose de betabloqueador ou losartana e o momento da cirurgia são definidos pelo cardiologista e pelo cirurgião, conforme diretriz e protocolo local.

Atlas Astrenmed de Histologia • Conteúdo para educação médica. O diagnóstico e a conduta dependem da avaliação clínica individual.
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