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Atlas de Histologia • Tecido Nervoso

Doença de Alzheimer

Demência do tipo Alzheimer • Alzheimer’s disease

Doença neurodegenerativa e a causa mais comum de demência. Duas lesões a definem na lâmina: placas de β-amiloide fora dos neurônios e emaranhados neurofibrilares de tau dentro deles. Com elas vêm a perda de sinapses e de neurônios, a atrofia cortical e o declínio progressivo da memória.

Córtex e hipocampoNeurodegenerativaPerda de memóriaPlacas e emaranhados
17–21 min de leitura Atualizado em outubro de 2026

Reconheça a lesão

Duas proteínas mal dobradas contam a história: β-amiloide se acumula entre os neurônios (placas) e tau se agrega dentro deles (emaranhados).

Histopatologia

Figura 1. Córtex cerebral na doença de Alzheimer em impregnação argêntica (Bielschowsky): placa neurítica com núcleo amiloide central e coroa de neuritos distróficos; ao lado, neurônios piramidais com emaranhados neurofibrilares escuros em forma de chama.

Principais achados
  1. 1
    Placas neuríticas: núcleo de amiloide com neuritos distróficos ao redor
  2. 2
    Placas difusas, sem neuritos (também em idosos sem demência)
  3. 3
    Emaranhados neurofibrilares em chama nos neurônios piramidais
  4. 4
    Angiopatia amiloide cerebral nas artérias corticais e meníngeas
  5. 5
    Degeneração granulovacuolar e corpos de Hirano no hipocampo
  6. 6
    Perda neuronal, gliose e atrofia cortical com dilatação ventricular

Em 30 segundos

O essencial de visão geral

  1. Causa mais comum de demência; idade é o principal fator de risco.
  2. Lesões definidoras: placas de β-amiloide (extracelulares) e emaranhados neurofibrilares de tau (intracelulares).
  3. Perda de sinapses e neurônios → atrofia de hipocampo e córtex associativo.
  4. Perda de neurônios colinérgicos do núcleo basal de Meynert: base do tratamento com anticolinesterásicos.

O que é a doença de Alzheimer

É uma doença neurodegenerativa lenta, que começa anos antes dos sintomas. As proteínas β-amiloide e tau se acumulam em sequência previsível, e a perda de sinapses é o que melhor se correlaciona com a demência.

Macroscopicamente o encéfalo mostra atrofia cortical difusa, com giros estreitos e sulcos alargados, sobretudo nos lobos temporais e parietais, além de hipocampo reduzido e ventrículos dilatados (hidrocefalia ex vacuo).

Placa = β-amiloide fora do neurônio. Emaranhado = tau dentro do neurônio. Os emaranhados acompanham melhor a gravidade da demência do que as placas.

Fatores de risco

A maioria dos casos é esporádica e de início tardio; formas familiares de herança dominante são raras.

Idade

Principal fator: a prevalência aumenta muito após os 65 anos.

APOE ε4

Principal gene de risco da forma tardia; dose-dependente (um ou dois alelos). APOE ε2 é protetor.

Formas familiares

Mutações em APP, PSEN1 e PSEN2: início precoce, autossômico dominante.

Síndrome de Down

Três cópias do gene APP (cromossomo 21): alterações de Alzheimer já aos 40 anos.

Fatores modificáveis

Hipertensão, diabetes, tabagismo, sedentarismo, perda auditiva, baixa escolaridade e isolamento social aumentam o risco de demência.

Em 30 segundos

O essencial de fisiopatologia

  1. A APP clivada por β- e γ-secretase gera Aβ42, que agrega em oligômeros e placas.
  2. Os oligômeros de Aβ são tóxicos para as sinapses e favorecem a hiperfosforilação da tau.
  3. A tau hiperfosforilada se solta dos microtúbulos e forma filamentos helicoidais pareados.
  4. Micróglia e astrócitos mantêm inflamação crônica; o déficit colinérgico agrava a cognição.

Do APP à placa: a hipótese amiloide

A proteína precursora do amiloide (APP) atravessa a membrana do neurônio. Cortada pela α-secretase, não gera amiloide. Cortada pela β-secretase e depois pela γ-secretase (cuja subunidade catalítica é a presenilina), libera o peptídeo Aβ, sobretudo a forma Aβ42, mais propensa a agregar.

  1. APP

    Proteína de membrana.

  2. β-secretase

    Primeiro corte (BACE1).

  3. γ-secretase

    Libera Aβ40 e Aβ42.

  4. Oligômeros

    Tóxicos para sinapses.

  5. Placas

    Fibrilas em folha β.

Tau e o colapso do citoesqueleto

Normalmente a tau estabiliza os microtúbulos dos axônios. Hiperfosforilada, ela se desprende, os microtúbulos se desfazem e o transporte axonal de organelas e vesículas para. A tau livre se agrega em filamentos que preenchem o pericário.

Tau normal

Ligada aos microtúbulos, mantém o transporte axonal.

Hiperfosforilação

Quinases ativadas; a tau perde afinidade pelos microtúbulos.

Emaranhado

Filamentos helicoidais pareados; o neurônio morre e deixa um emaranhado "fantasma".

A progressão no encéfalo (estágios de Braak)

Os emaranhados se espalham por vias conectadas, em ordem previsível, o que explica a sequência dos sintomas: memória primeiro, depois linguagem e funções visuoespaciais.

EstágiosOnde estão os emaranhadosClínica habitual
I–II (transentorrinal)Córtex transentorrinal e entorrinalAssintomático
III–IV (límbico)Hipocampo, amígdala, córtex temporal inferiorComprometimento cognitivo leve a demência inicial
V–VI (isocortical)Neocórtex associativo e, por fim, áreas primáriasDemência moderada a grave

As placas seguem outra ordem (fases de Thal): começam no neocórtex e só depois atingem estruturas profundas e o cerebelo.

Inflamação e déficit colinérgico

A micróglia cerca as placas e libera citocinas; variantes do gene TREM2, expresso na micróglia, aumentam o risco. Os neurônios colinérgicos do núcleo basal de Meynert, que projetam acetilcolina para todo o córtex, degeneram cedo — por isso inibidores da acetilcolinesterase ajudam um pouco.

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O essencial de quadro clínico

  1. Início insidioso com perda da memória episódica recente.
  2. Depois: linguagem (anomia), orientação, funções visuoespaciais e executivas.
  3. Sintomas comportamentais são comuns: apatia, depressão, agitação, delírios.
  4. Fase final: dependência total, mutismo, disfagia; morte por pneumonia aspirativa.

Evolução clínica

A doença percorre um contínuo de anos: fase pré-clínica (só biomarcadores), comprometimento cognitivo leve e demência.

  1. Pré-clínica

    Amiloide e tau já presentes; cognição normal. Pode durar mais de uma década.

  2. Comprometimento cognitivo leve

    Queixa de memória confirmada em testes, com atividades do dia a dia preservadas.

  3. Demência leve

    Repete perguntas, perde objetos, dificuldade com finanças e remédios.

  4. Demência moderada

    Desorientação, anomia, apraxia; precisa de ajuda para se vestir.

  5. Demência grave

    Dependência total, rigidez, incontinência, disfagia.

Apresentações atípicas e sinais de alerta

Nem toda doença de Alzheimer começa pela memória, e nem toda demência é Alzheimer.

  • Variantes atípicas: atrofia cortical posterior (visual), afasia logopênica, variante frontal.
  • Progressão rápida (meses), mioclonias ou ataxia: pensar em doença priônica.
  • Parkinsonismo e alucinações visuais precoces: demência com corpos de Lewy.
  • Início com mudança de comportamento e personalidade: demência frontotemporal.

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O essencial de histopatologia e diagnóstico

  1. Em vida, o diagnóstico é clínico, apoiado por biomarcadores de amiloide e tau.
  2. Na necropsia, o escore ABC (NIA-AA) grada a neuropatologia: amiloide (Thal), emaranhados (Braak), placas neuríticas (CERAD).
  3. Colorações-chave: impregnação argêntica, vermelho Congo/tioflavina S e imuno-histoquímica para Aβ e tau.
  4. Placas difusas isoladas aparecem no envelhecimento normal; o conjunto e a extensão é que definem a doença.

As lesões, uma a uma

No HE as placas aparecem como áreas róseas e granulosas no neurópilo e os emaranhados como filamentos basofílicos no pericário. As colorações especiais tornam tudo evidente.

LesãoOndeComo reconhecer
Placa neuríticaNeurópilo do córtex e hipocampoNúcleo central de amiloide (Congo, Aβ) com coroa de neuritos distróficos (prata, tau) e micróglia
Placa difusaCórtex, estriado, cerebeloDepósito amorfo de Aβ sem neuritos; prata e Congo pouco reativos
Emaranhado neurofibrilarPericário de neurônios piramidaisFeixe em chama (piramidais) ou em novelo (neurônios redondos); prata e tau fosforilada
Angiopatia amiloideParede de artérias corticais e meníngeasParede espessada e eosinofílica; birrefringência verde-maçã no Congo
Degeneração granulovacuolarNeurônios piramidais do hipocampoVacúolos claros com grânulo central basofílico
Corpos de HiranoHipocampoInclusões eosinofílicas alongadas, vítreas (actina)

Colorações e marcadores

A escolha da coloração depende do que se quer mostrar: a proteína (Aβ ou tau), a estrutura em folha β (amiloide) ou os neuritos.

Histoquímica

  • Bielschowsky e Gallyas (prata): placas e emaranhados
  • Vermelho Congo: amiloide, verde-maçã na luz polarizada
  • Tioflavina S: fluorescência do amiloide

Imuno-histoquímica

  • Anti-Aβ: placas e angiopatia (fases de Thal)
  • Anti-tau fosforilada (AT8): emaranhados e neuritos (Braak)
  • Anti-α-sinucleína e TDP-43: copatologias
Achado característico

Amiloide na luz polarizada

No vermelho Congo, o amiloide da placa e da parede vascular é vermelho-alaranjado na luz comum e mostra birrefringência verde-maçã na luz polarizada — propriedade de toda proteína em folha β pregueada.

Diagnóstico em vida

A avaliação confirma o declínio, exclui causas reversíveis e, quando muda a conduta, prova a biologia de Alzheimer.

  1. História e testes cognitivos

    Relato de um informante; Miniexame do Estado Mental, MoCA, avaliação neuropsicológica.

  2. Laboratório

    TSH, B12, sífilis, HIV, função renal e hepática, glicemia, eletrólitos.

  3. Ressonância magnética

    Atrofia hipocampal e temporoparietal; exclui lesões vasculares, tumor, hidrocefalia.

  4. Biomarcadores de líquor

    Aβ42 baixo (ou razão Aβ42/40 baixa), p-tau e tau total altas.

  5. PET e plasma

    PET de amiloide ou de tau; FDG-PET com hipometabolismo temporoparietal; p-tau217 plasmática.

Diagnóstico diferencial

Cada demência neurodegenerativa tem sua proteína e sua inclusão típica na lâmina. Copatologias são comuns no idoso.

CondiçãoAchado-chaveComo diferenciar
Doença de Parkinson / corpos de Lewy
Achado-chaveα-sinucleína: corpos de Lewy
Como diferenciarParkinsonismo, alucinações visuais, flutuação; inclusões eosinofílicas redondas com halo claro.
Demência vascular / AVC
Achado-chaveInfartos e doença de pequenos vasos
Como diferenciarPiora em degraus, déficits focais; na lâmina, infartos lacunares e arteriolosclerose.
Demência frontotemporal
Achado-chaveTau (corpos de Pick) ou TDP-43
Como diferenciarComportamento e linguagem antes da memória; atrofia frontal e temporal anterior "em lâmina de faca".
Doença de Creutzfeldt-Jakob
Achado-chavePríon: alteração espongiforme
Como diferenciarEvolução em meses com mioclonias; vacúolos no neurópilo sem placas de Aβ típicas.
Envelhecimento normal
Achado-chavePoucas placas difusas e emaranhados restritos
Como diferenciarSem demência; estágios de Braak baixos e poucas placas neuríticas.

Galeria histopatológica

Da atrofia macroscópica às inclusões celulares: em cada imagem, decida se a lesão está dentro ou fora do neurônio.

Atrofia cortical e hipocampal

Corte coronal: giros estreitos e sulcos alargados, hipocampo reduzido e cornos temporais dos ventrículos dilatados. Compare com um encéfalo da mesma idade sem demência.

MacroscopiaAtrofiaHipocampo

Placa neurítica

Impregnação argêntica: núcleo central de amiloide cercado por neuritos distróficos espessados e tortuosos. Na imuno-histoquímica para Aβ, o núcleo e o halo ficam marrons.

Prataβ-amiloideExtracelular

Emaranhados neurofibrilares

Neurônios piramidais do hipocampo com feixes escuros em forma de chama que ocupam o pericário e entram no dendrito apical. O núcleo fica empurrado. Alguns emaranhados ficam "fantasmas" após a morte do neurônio.

Prata / tauIntracelularCA1

Angiopatia amiloide cerebral

Artéria cortical com parede espessada por material eosinofílico homogêneo; no vermelho Congo, birrefringência verde-maçã na luz polarizada. Explica hemorragias lobares no idoso.

Vermelho CongoVasosHemorragia lobar
Detalhe do hipocampo

Corpos de Hirano e degeneração granulovacuolar

Em neurônios piramidais do hipocampo: vacúolos claros com um grânulo escuro no centro (degeneração granulovacuolar) e inclusões eosinofílicas alongadas e vítreas (corpos de Hirano). Não são específicos, mas são mais numerosos na doença de Alzheimer.

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O essencial de tratamento

  1. Anticolinesterásicos (donepezila, rivastigmina, galantamina) nas fases leve a moderada.
  2. Memantina (antagonista NMDA) na fase moderada a grave, isolada ou associada.
  3. Anticorpos anti-amiloide (lecanemabe, donanemabe) para fase inicial com amiloide confirmado, sob protocolo e com RM seriada.
  4. Medidas não farmacológicas e apoio ao cuidador são tão importantes quanto os remédios.

Sintomático × modificador de doença

Os anticolinesterásicos compensam a perda de acetilcolina; a memantina reduz a excitotoxicidade glutamatérgica. Os anticorpos monoclonais anti-amiloide removem as placas e retardam modestamente o declínio, mas exigem seleção cuidadosa.

Sintomáticos

  • Benefício modesto em cognição e funcionalidade
  • Não mudam a neuropatologia
  • Uso amplo, via oral ou adesivo

Anti-amiloide

  • Infusões IV periódicas
  • ARIA: edema e micro-hemorragias
  • Maior risco em APOE ε4 homozigotos; evitar com anticoagulação

Rotas de tratamento

Cada rota é um cenário de cuidado. Doses de titulação conforme bula; o nome do medicamento abre a ficha.

Cuidados além dos remédios

  • Rotina estável, atividade física e estimulação cognitiva e social.
  • Tratar perda auditiva e visual, depressão e distúrbios do sono.
  • Revisar fármacos anticolinérgicos e sedativos, que pioram a cognição.
  • Segurança: direção, finanças, fogão, risco de quedas e de se perder.
  • Apoio ao cuidador e planejamento antecipado de cuidados.
Agitação e psicose

Primeiro, buscar causa (dor, infecção, retenção urinária, ambiente). Antipsicóticos aumentam mortalidade em idosos com demência: só em sintomas graves, na menor dose e por tempo curto.

Referências bibliográficas

  1. 1
    Livro-texto2021
    Kumar V, Abbas AK, Aster JC. Robbins & Cotran Patologia: bases patológicas das doenças. 10. ed. Rio de Janeiro: Elsevier; 2021.
  2. 2
    Livro-texto2021
    Ross MH, Pawlina W. Histologia: texto e atlas — correlações com biologia celular e molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2021.
  3. 3
    Diretriz2012
    Hyman BT, Phelps CH, Beach TG, et al. National Institute on Aging–Alzheimer’s Association guidelines for the neuropathologic assessment of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2012;8(1):1–13.
  4. 4
    Artigo2021
    Scheltens P, De Strooper B, Kivipelto M, et al. Alzheimer’s disease. Lancet. 2021;397(10284):1577–1590.
  5. 5
    Artigo2023
    van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in early Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2023;388(1):9–21.

Fontes das imagens

As imagens deste atlas têm finalidade educacional e foram produzidas a partir de lâminas histológicas reais e de representações didáticas.

Parte delas pode ter sido editada ou aprimorada digitalmente para destacar as estruturas e os achados descritos no texto.

Aviso importante

Material educacional. Não substitui o laudo anatomopatológico, a avaliação clínica, os protocolos institucionais nem a consulta às bulas. Anticorpos anti-amiloide exigem prescrição especializada, confirmação de amiloide e monitoramento por ressonância conforme bula e protocolo local.

Atlas Astrenmed de Histologia • Conteúdo para educação médica. O diagnóstico e a conduta dependem da avaliação clínica individual.
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